Пробиотики в питании грудных детей: развитие иммунитета и предупреждение аллергии
Рассмотрены данные современных исследований о связи состояния кишечной микробиоты с риском развития иммуноопосредованных заболеваний у детей.
В
последние годы внимание исследователей направлено на изучение роли
кишечной микробиоты (КМ) в сохранении здоровья человека. Этот интерес
связан с развитием новых технологий изучения микробиома человека,
разработкой новых методов определения бактерий (рибосомальная ДНК, РНК
бактерий, флюоресцентная гибридизация и др.), а также с появлением новых
данных о влиянии КМ на риск развития аллергии, ожирения, диабета,
сердечно-сосудистых заболеваний и ряда других «болезней цивилизации».
Учитывая, что в основе всех этих заболеваний лежит процесс хронического
воспаления, следует предположить возможность тесной связи иммунных и
метаболических процессов.
Становление иммунной системы
(приобретенного иммунитета) начинается с рождения и тесно связано с
колонизацией организма новорожденного ребенка. КМ поддерживает
адекватное состояние врожденного иммунитета и способствует развитию
приобретенного иммунитета (Dimmitt R. и соавт., 2010).
На модели животных
гнотобионтов хорошо изучено действие микробиоты на отдельные звенья
иммунного ответа. Доказано, что здоровая КМ способствует продукции IgA,
повышает целостность кишечного барьера и увеличивает пролиферацию клеток
кишечного эпителия. Контакты КМ с дендритными (и другими
антигенпрезентирующими) клетками реализуют толерогенную направленность
иммунного ответа и снижают продукцию провоспалительных цитокинов.
Последние работы в этом направлении доказывают, что здоровая КМ
предотвращает избыточную активацию ядерного фактора и снижает продукцию
провоспалительных цитокинов (Lakhadari O. и соавт., 2011).
Формирование адекватного
иммунного ответа на собственную микрофлору – один из решающих факторов
развития пищевой толерантности. Особую роль в развитии иммунитета
младенца играют бифидобактерии.
В
отличие от патогенов и других кишечных бактерий именно бифидобактерии
наиболее активны в переключении поляризации Тh (Т-хелперных) лимфоцитов
из направления Th2, характерного для внутриутробного периода, в
направление Th1. Еще раз отметим важную роль в развитии толерантности
первого контакта бифидобактерий с основными антиген-презентирующими
клетками кишечника младенца – дендритными клетками.
Нарушения нормальной
колонизации кишечника у новорожденного и их последствия широко
обсуждаются в современной медицинской литературе. Характер КМ
новорожденного зависит от КМ
матери, характера родоразрешения, использования антибиотиков, характера вскармливания.
Микробиота матери
Первичная
колонизация кишечника новорожденных происходит под влиянием кишечной,
вагинальной, кожной флоры матери и грудного молока. Последнее содержит
штаммы бактерий, транслоцированные из кишечника матери. То есть состав
материнской КМ может оказывать влияние на формирование микробиоты
ребенка.
Анализ состава КМ беременных
женщин показал, что в кишечнике женщин с нормальным индексом массы тела
(ИМТ) достоверно больше бифидобактерий и бактероидов, чем у женщин с
избыточной массой тела, и меньше энтеробактерий, стафилококков и
кишечной палочки. По данным M. Collado и соавт. (2008), более высокий
(>25) ИМТ женщин коррелировал с повышенным количеством клостридий,
бактероидов и стафилококков, и их количество нарастало к третьему
триместру беременности. При этом бифидобактерий у женщин с избыточной
массой тела было меньше, чем у стройных. Интересно отметить, что вне
зависимости от массы тела женщины до наступления беременности изменения
КМ у женщин с разной прибавкой массы тела во время беременности
различались. Долговременное наблюдение за детьми женщин с высокой
прибавкой массы тела во время беременности показало, что у них повышен
риск развития ожирения.
У женщин с высокой прибавкой
массы тела снижалось количество бифидобактерий и повышалось количество
кишечной палочки в стуле в сравнении с таковым у женщин с нормальной
прибавкой массы тела. Новорожденные от матерей с избыточной массой тела
имели также бoльшую массу тела, чем новорожденные от матерей с
нормальной массой тела. Поскольку материнская микробиота при родах
передается младенцу, закономерно предположение, что снижение количества
бифидобактерий может наблюдаться и у младенца, что впоследствии может
привести к развитию избыточной массы тела. Действительно, в работе M.
Kalliomaki и соавт. (2008) показано, что у детей со сниженным
количеством бифидобактерий на 1-м году жизни выше риск развития ожирения
к 7-летнему возрасту. У них в младенчестве был выше уровень
стафилококков, что соответствует его повышенному уровню у беременных с
избыточной массой тела и у женщин с высокой прибавкой массы тела во
время беременности.
Исследования A. Santacruz
(2010) также показали, что избыточная масса тела и ожирение в период
беременности изменяют состав КМ. Автор наблюдал 2 группы беременных: с
ИМТ>25 кг/м2 и ИМТ<25 кг/м2. У женщин с избыточной массой тела был
повышен уровень триглицеридов и общего холестерина и снижен уровень
фолиевой кислоты и железа. По некоторым данным, ожирение у женщины
считается фактором риска развития дефекта нервной трубки. Возможно, это
связано со снижением содержания бифидобактерий в микробиоте женщин с
ожирением, так как есть данные, что именно бифидобактерии синтезируют и
секретируют фолиевую кислоту. Повышение уровня бифидобактерий
коррелировало с повышением уровня фолиевой кислоты.
Таким образом, при избыточной
массе тела и ожирении у матери ребенок, проходя по родовым путям, не
получает адекватного количества бифидобактерий, а колонизируется менее
благоприятной микрофлорой. Важно отметить, что у детей в возрасте 6 мес,
родившихся от матерей с повышенным ИМТ, наблюдалось снижение уровня
бифидобактерий в стуле в сравнении с таковым у детей, родившихся от
здоровых матерей. Кроме того, у матерей с избыточной массой тела и
ожирением наблюдаются также достоверные изменения в составе микробиома
грудного молока.
Антибиотикотерапия и кишечная микробиота
Активное
использование антибиотиков, начавшееся в середине ХХ столетия, имеет
ряд еще не до конца изученных последствий, связанных в основном с
состоянием микробиома человека. Одно из последствий антибиотикотерапии –
появление антибиотикорезистентных штаммов бактерий, которые могут
достаточно долго персистировать в кишечнике человека. По данным H.
Jacobsson и соавт. (2010), гены резистентности к макролидам сохраняются в
КМ на протяжении 4 лет после лечения. В работах, изучающих влияние
антибиотикотерапии на состав и структуру КМ, показано, что антибиотики с
сильным противоанаэробным действием уже через 7 дней вызывают снижение
разнообразия бактероидов и эти нарушения сохраняются на протяжении
минимум 2 лет. Исследование действия антибиотиков группы цефалоспоринов
на КМ у здоровых добровольцев выявило резкое снижение разнообразия КМ и
уменьшение количества всех бактерий на 1/3–1/2 от исходного уровня
(Relman D., 2012). Разные антибиотики оказывают действие на разные
семейства КМ.
Например,
цефалоспорины подавляют рост всех лактобацилл и увеличивают рост
клостридий (C. difficile); стрептомицин значительно (до 95%) снижает
численность всех бактерий; канамицин значительно снижает численность
анаэробов, особенно лактобактерий.
Следует учесть, в современных
условиях население подвергается постоянному субтерапевтическому действию
антибиотиков, используемых в сельском хозяйстве. Это воздействие не
снижает общее количество бактерий, но может вызвать неблагоприятный
сдвиг в составе КМ и увеличивает число антибиотикорезистентных штаммов.
Нарушение состава и числа штаммов КМ приводит к нарушению выработки
защитных факторов. Так, лечение ванкомицином в сочетании с
метронидазолом снижает продукцию антимикробных пептидов и секреторного
IgA в кишечнике (Willing B. et al., 2011).
Есть немало доказательств
нарушения иммунного ответа при антибиотикотерапии, причем эти нарушения
связаны со снижением не только антимикробной активности, но и активности
иммуннокомпетентных клеток. Экспериментальные исследования показывают
снижение экспрессии Толл-подобных рецепторов (TLR) в макрофагах после
проведения антибиотикотерапии. Снижение экспрессии TLR приводит к
нарушению иммунного ответа на полисахариды стенок патогенных бактерий
(Umena T., 2010).
Использование антибиотиков
широкого спектра действия (амоксициллин) в течение 7 дней у
новорожденных сопровождается грубыми изменениями КМ: резким снижением
количества бифидобактерий и лактобацилл вплоть до полной их эрадикации,
замещением здоровой микрофлоры антибиотикорезистентными штаммами,
повышением активности тучных клеток и увеличением риска развития атопии.
Кишечная микробиота и кесарево сечение
Согласно
данным современных исследований, кесарево сечение (КС) является
сильнейшим фактором нарушения КМ у младенца и увеличивает риск развития
ряда заболеваний, в основе которых лежит нарушение иммунных функций и
развитие процессов хронического воспаления. КМ новорожденных детей при
вагинальных родах наиболее близка в вагинальной микробиоте матери, с
доминированиемLactobacillus,Prevotella, Atopobium, в то время как при
искусственных родах КМ близка к кожной микробиоте с доминированием
стафилококков. Выявлено, что при КС в КМ младенцев обнаружено 64–82%
метициллинрезистентных штам мов Staphylococсus aureus (Domingues Bello
M. et al., 2010).
Нарушения состава КМ у детей,
рожденных путем КС, не нормализуются до достижения ребенком 1 года
жизни. Более того, у детей в возрасте 1 года, рожденных путем КС,
сохраняется снижение соотношения анаэробных бактерий и факультативных
бактерий, что может рассматриваться как слабое развитие анаэробной
микрофлоры, неспособной подавить рост факультативных бактерий. У таких
детей повышено содержание энтеробактерий, таких как Klebsiella,
Enterobacter при сниженной колонизации E. coli.
В кишечнике младенцев,
рожденных путем КС, чаще присутствуют клостридии, включая C.
Perfringensи C. difficile. Как показала одна из последних работ
канадских ученых, изменения в составе КМ у детей, перенесших КС,
сохраняются до 4 лет (Azad M. et al., 2013). Операция КС нарушает не
только характер, но и разнообразие КМ у детей. Исследование КМ у
новорожденных в возрасте 3 дней выявило отсутствие бифидобактерий в
образцах стула, в то время как у детей, родившихся естественным путем,
доминировали B. Longum и B. catenulatum, при этом количество штаммов
бактерий было меньше у детей, родившихся с использованием КС.
Уменьшение разнообразия КМ
является сильным фактором риска развития атопии у детей. По данным E.
Forno и соавт. (2008), уменьшение разнообразия КМ у младенцев в возрасте
1 мес являлось фактором развития у них атопии на протяжении 1-го года
жизни. Авторы показали, что у детей с низким разнообразием КМ достоверно
чаще развивались признаки атопии, чем у детей с более высоким индексом
разнообразия КМ.
Связь КС с развитием атопии у
детей активно изучалась на протяжении последних 20 лет. Интересно
отметить, что вне зависимости от характера родов у детей с атопией КМ
выраженно отличалась от КМ у здоровых детей; так, у детей с атопией в
возрасте 18 мес было увеличено количество кластеров клостридий (кластеры
IV и IVa), в то время как у здоровых детей того же возраста количество
Bacteroidetes было в 3 раза больше, чем у детей с атопией (Nylund L. и
соавт., 2013).
Таким
образом, нарушения КМ и прежде всего – вызванные КС, являются фактором
риска развития ряда заболеваний у детей. Это касается не только
аллергических состояний, таких как атопический дерматит, пищевая
аллергия, но и аутоиммунных процессов. Судя по некоторым данным, КС и
сопутствующие ему нарушения КМ являются также фактором риска развития
таких заболеваний, как сахарный диабет типа 1 (СД1) и целиакия. Несмотря
на генетическую предрасположенность, в генезе этих заболеваний большую
роль играет состояние КМ.
Это
подтверждается обнаружением различий КМ у детей с СД 1 и здоровых детей
аналогичного возраста. Различия КМ у здоровых детей и детей с СД 1
обнаруживаются уже в раннем возрасте. У здоровых детей старше 1 года КМ
становилась более стабильной и более здоровой, в то время как у детей, у
которых впоследствии развился СД 1, разнообразие микрофлоры было
снижено. Снижение разнообразия КМ влечет за собой угнетение процессов
пищеварения, более низкий уровень поступления энергии. Важная
особенность КМ у детей с аутоиммунным процессом – более высокое
соотношение уровнейFirmicutes и Bacteroidetes, чем у детей контрольной
группы, причем эти изменения наблюдались уже в первые 6 мес жизни
(Giongo A. и соавт., 2011).
Следует отметить, что,
согласно данным, полученным из региональных комитетов здравоохранения,
частота КС в РФ варьирует от 17 до 48%, составляя в среднем по России
24%.
Характер вскармливания и кишечная микробиота
Грудное
вскармливание новорожденного во многом определяет характер микробной
колонизации кишечника. У здоровых детей, находящихся на грудном
вскармливании, доминирующей флорой кишечника являются бифидобактерии, и
создается впечатление, что рост других бактерий подавляется (Weng M. и
Walker W., 2012). У детей, получающих детские смеси, во многих случаях
также преобладают бифидобактерии, однако их количество у детей,
получающих грудное молоко, практически в 10 раз выше. Бифидобактерии
составляют 80–95% микрофлоры ребенка, получающего материнское молоко до
введения прикорма, и 20–25% микрофлоры взрослого человека. У детей в
возрасте 1 мес уровень бифидобактерий прямо коррелирует с продукцией
секреторного IgА; кроме того, у них снижен уровень провоспалительного
интерлейкина-6.
Первый глубокий сравнительный
анализ влияния грудного молока и искусственной смеси на рост
бифидобактерий провели C. Bullen и A. Willis еще в 1971 г. По их данным,
грудное молоко, обладающее низкой буферной емкостью, благодаря низкому
уровню фосфора и белка, позволяет быстро снизить рН кишечного
содержимого и таким образом способствует росту бифидобактерий, подавляя
рост микрофлоры, не способной размножаться в кислой среде. В молочной
смеси обычно больше, чем в грудном молоке, белка и фосфора, она обладает
высокой буферной емкостью, что снижает продукцию кислоты и оставляет
стабильным рН кишечного содержимого. Кроме того, повышенный уровень
белка благоприятен для роста бактерий-протеолитиков.
За последние 10 лет
опубликовано несколько работ, в которых показано влияние различных
фракций белка на рост бифидобактерий. Особое внимание исследователей
привлекает α-лактальбумин (αЛА), на долю которого приходится 25–35%
общего белка грудного молока. В коровьем молоке, на основе которого
изготавливаются детские молочные смеси, доля αЛА – только 2–5% общего
содержания белка; αЛА обладает рядом физиологических свойств очень
важных для детей раннего грудного возраста.
Прежде
всего в нем содержится много особенно важных для грудного ребенка
аминокислот (триптофан – 4–5%, лизин – 11%, цистеин – 6%), причем
гомологическое совпадение аминокислотного состава грудного и коровьего
αЛА – 74%. αЛА обладает способностью связывать кальций и цинк и ускоряет
их всасывание. При переваривании αЛА образуются пептиды, обладающие
антибактериальными и иммуностимулирующими свойствами, которые влияют на
процессы апоптоза и ускоряют пролиферацию клеток слизистой оболочки
кишечника (Lonnerdal B. И Lien L., 2003).
Согласно результатам ряда
исследований, αЛА способствует росту бифидобактерий в кишечнике детей.
По мнению исследователей, обогащение современных смесей αЛА может
улучшить защитные свойства КМ. Исследование смеси со сниженным уровнем
фосфора и обогащенной αЛА выявило повышение уровня бифидобактерий в
стуле детей первых месяцев жизни (Булатова Е.М. и др., 2007). Довольно
хорошо изучены также свойства олигосахаридов грудного молока,
способствующих росту бифидобактерий.
В последние годы активно
изучаются бактерии грудного молока. Известно, что грудное молоко не
является стерильным, а содержит бактерии, присутствующие в кишечнике
матери. В последних работах, посвященных этому вопросу, отмечается, что в
женском грудном молоке содержится приблизительно 700 разных видов
бактерий; появилось даже понятие «микробиом грудного молока»
(Cabrera-Rubio R. и соавт., 2012).
Таким образом, повышение риска
развития «болезней цивилизации» во многом связано с современным образом
жизни, приводящим к нарушению нормальной здоровой колонизации кишечника
и формированию вследствие этого избыточного или неправильного иммунного
ответа. Нарушения иммунного статуса младенца сохраняются на долгие годы
и являются важной причиной нарушения здоровья взрослого человека.
Пробиотики, обладая
способностью улучшать состав КМ, могут способствовать формированию
противовоспалительной защиты и толерогенной направленности иммунного
ответа. Использование пробиотиков у младенцев при нарушенной КМ может
снизить риск развития иммуноопосредованных заболеваний и хронических
воспалительных процессов.
Рекомендуемая литература :Булатова
Е.М., Нетребенко O.K., Губрусская Т.В. и др. Питание и формирование
здоровой кишечной микрофлоры у детей первых месяцев жизни // Педиатрия. –
2007; 3: 84–89.
Azad M, Konya T, Maughan H, et
al. Gut microbiota of healthy Canadian infants: profiles by mode of
delivery and infant diet at 4 months. Can. Med. Ass. Journal. 2013; 2:
1503–1513.
Cabrera-Rubio R, Collado M,
Laitinen K, et al. The human milk microbiom changes over lactation and
is shaped by maternal weight and mode of delivery. AJCN. 2012; 96:
544–551.
Collado MC, Isolauri E,
Laitinen K. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in
overweight and normalweight women. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 894–899.
Dimmitt R, Staley E, Chuang G,
et al. Role of postnatal acquisition of the intestinal microbiora in
the early development of immune function. JPGN. 2010; 51 (3): 262–273.