Пробиотики в питании грудных детей: развитие иммунитета и предупреждение аллергии

Рассмотрены данные современных исследований о связи состояния кишечной микробиоты с риском развития иммуноопосредованных заболеваний у детей. 

В последние годы внимание исследователей направлено на изучение роли кишечной микробиоты (КМ) в сохранении здоровья человека. Этот интерес связан с развитием новых технологий изучения микробиома человека, разработкой новых методов определения бактерий (рибосомальная ДНК, РНК бактерий, флюоресцентная гибридизация и др.), а также с появлением новых данных о влиянии КМ на риск развития аллергии, ожирения, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и ряда других «болезней цивилизации». Учитывая, что в основе всех этих заболеваний лежит процесс хронического воспаления, следует предположить возможность тесной связи иммунных и метаболических процессов. 
Становление иммунной системы (приобретенного иммунитета) начинается с рождения и тесно связано с колонизацией организма новорожденного ребенка. КМ поддерживает адекватное состояние врожденного иммунитета и способствует развитию приобретенного иммунитета (Dimmitt R. и соавт., 2010). 
На модели животных гнотобионтов хорошо изучено действие микробиоты на отдельные звенья иммунного ответа. Доказано, что здоровая КМ способствует продукции IgA, повышает целостность кишечного барьера и увеличивает пролиферацию клеток кишечного эпителия. Контакты КМ с дендритными (и другими антигенпрезентирующими) клетками реализуют толерогенную направленность иммунного ответа и снижают продукцию провоспалительных цитокинов. Последние работы в этом направлении доказывают, что здоровая КМ предотвращает избыточную активацию ядерного фактора и снижает продукцию провоспалительных цитокинов (Lakhadari O. и соавт., 2011).
Формирование адекватного иммунного ответа на собственную микрофлору – один из решающих факторов развития пищевой толерантности. Особую роль в развитии иммунитета младенца играют бифидобактерии.
В отличие от патогенов и других кишечных бактерий именно бифидобактерии наиболее активны в переключении поляризации Тh (Т-хелперных) лимфоцитов из направления Th2, характерного для внутриутробного периода, в направление Th1. Еще раз отметим важную роль в развитии толерантности первого контакта бифидобактерий с основными антиген-презентирующими клетками кишечника младенца – дендритными клетками.
Нарушения нормальной колонизации кишечника у новорожденного и их последствия широко обсуждаются в современной медицинской литературе. Характер КМ новорожденного зависит от КМ
матери, характера родоразрешения, использования антибиотиков, характера вскармливания. 
Микробиота матери 

Первичная колонизация кишечника новорожденных происходит под влиянием кишечной, вагинальной, кожной флоры матери и грудного молока. Последнее содержит штаммы бактерий, транслоцированные из кишечника матери. То есть состав материнской КМ может оказывать влияние на формирование микробиоты ребенка. 
Анализ состава КМ беременных женщин показал, что в кишечнике женщин с нормальным индексом массы тела (ИМТ) достоверно больше бифидобактерий и бактероидов, чем у женщин с избыточной массой тела, и меньше энтеробактерий, стафилококков и кишечной палочки. По данным M. Collado и соавт. (2008), более высокий (>25) ИМТ женщин коррелировал с повышенным количеством клостридий, бактероидов и стафилококков, и их количество нарастало к третьему триместру беременности. При этом бифидобактерий у женщин с избыточной массой тела было меньше, чем у стройных. Интересно отметить, что вне зависимости от массы тела женщины до наступления беременности изменения КМ у женщин с разной прибавкой массы тела во время беременности различались. Долговременное наблюдение за детьми женщин с высокой прибавкой массы тела во время беременности показало, что у них повышен риск развития ожирения. 
У женщин с высокой прибавкой массы тела снижалось количество бифидобактерий и повышалось количество кишечной палочки в стуле в сравнении с таковым у женщин с нормальной прибавкой массы тела. Новорожденные от матерей с избыточной массой тела имели также бoльшую массу тела, чем новорожденные от матерей с нормальной массой тела. Поскольку материнская микробиота при родах передается младенцу, закономерно предположение, что снижение количества бифидобактерий может наблюдаться и у младенца, что впоследствии может привести к развитию избыточной массы тела. Действительно, в работе M. Kalliomaki и соавт. (2008) показано, что у детей со сниженным количеством бифидобактерий на 1-м году жизни выше риск развития ожирения к 7-летнему возрасту. У них в младенчестве был выше уровень стафилококков, что соответствует его повышенному уровню у беременных с избыточной массой тела и у женщин с высокой прибавкой массы тела во время беременности. 
Исследования A. Santacruz (2010) также показали, что избыточная масса тела и ожирение в период беременности изменяют состав КМ. Автор наблюдал 2 группы беременных: с ИМТ>25 кг/м2 и ИМТ<25 кг/м2. У женщин с избыточной массой тела был повышен уровень триглицеридов и общего холестерина и снижен уровень фолиевой кислоты и железа. По некоторым данным, ожирение у женщины считается фактором риска развития дефекта нервной трубки. Возможно, это связано со снижением содержания бифидобактерий в микробиоте женщин с ожирением, так как есть данные, что именно бифидобактерии синтезируют и секретируют фолиевую кислоту. Повышение уровня бифидобактерий коррелировало с повышением уровня фолиевой кислоты. 
Таким образом, при избыточной массе тела и ожирении у матери ребенок, проходя по родовым путям, не получает адекватного количества бифидобактерий, а колонизируется менее благоприятной микрофлорой. Важно отметить, что у детей в возрасте 6 мес, родившихся от матерей с повышенным ИМТ, наблюдалось снижение уровня бифидобактерий в стуле в сравнении с таковым у детей, родившихся от здоровых матерей. Кроме того, у матерей с избыточной массой тела и ожирением наблюдаются также достоверные изменения в составе микробиома грудного молока. 
Антибиотикотерапия и кишечная микробиота 

Активное использование антибиотиков, начавшееся в середине ХХ столетия, имеет ряд еще не до конца изученных последствий, связанных в основном с состоянием микробиома человека. Одно из последствий антибиотикотерапии – появление антибиотикорезистентных штаммов бактерий, которые могут достаточно долго персистировать в кишечнике человека. По данным H. Jacobsson и соавт. (2010), гены резистентности к макролидам сохраняются в КМ на протяжении 4 лет после лечения. В работах, изучающих влияние антибиотикотерапии на состав и структуру КМ, показано, что антибиотики с сильным противоанаэробным действием уже через 7 дней вызывают снижение разнообразия бактероидов и эти нарушения сохраняются на протяжении минимум 2 лет. Исследование действия антибиотиков группы цефалоспоринов на КМ у здоровых добровольцев выявило резкое снижение разнообразия КМ и уменьшение количества всех бактерий на 1/3–1/2 от исходного уровня (Relman D., 2012). Разные антибиотики оказывают действие на разные семейства КМ.
Например, цефалоспорины подавляют рост всех лактобацилл и увеличивают рост клостридий (C. difficile); стрептомицин значительно (до 95%) снижает численность всех бактерий; канамицин значительно снижает численность анаэробов, особенно лактобактерий. 
Следует учесть, в современных условиях население подвергается постоянному субтерапевтическому действию антибиотиков, используемых в сельском хозяйстве. Это воздействие не снижает общее количество бактерий, но может вызвать неблагоприятный сдвиг в составе КМ и увеличивает число антибиотикорезистентных штаммов. Нарушение состава и числа штаммов КМ приводит к нарушению выработки защитных факторов. Так, лечение ванкомицином в сочетании с метронидазолом снижает продукцию антимикробных пептидов и секреторного IgA в кишечнике (Willing B. et al., 2011). 
Есть немало доказательств нарушения иммунного ответа при антибиотикотерапии, причем эти нарушения связаны со снижением не только антимикробной активности, но и активности иммуннокомпетентных клеток. Экспериментальные исследования показывают снижение экспрессии Толл-подобных рецепторов (TLR) в макрофагах после проведения антибиотикотерапии. Снижение экспрессии TLR приводит к нарушению иммунного ответа на полисахариды стенок патогенных бактерий (Umena T., 2010). 
Использование антибиотиков широкого спектра действия (амоксициллин) в течение 7 дней у новорожденных сопровождается грубыми изменениями КМ: резким снижением количества бифидобактерий и лактобацилл вплоть до полной их эрадикации, замещением здоровой микрофлоры антибиотикорезистентными штаммами, повышением активности тучных клеток и увеличением риска развития атопии. 
Кишечная микробиота и кесарево сечение 

Согласно данным современных исследований, кесарево сечение (КС) является сильнейшим фактором нарушения КМ у младенца и увеличивает риск развития ряда заболеваний, в основе которых лежит нарушение иммунных функций и развитие процессов хронического воспаления. КМ новорожденных детей при вагинальных родах наиболее близка в вагинальной микробиоте матери, с доминированиемLactobacillus,Prevotella, Atopobium, в то время как при искусственных родах КМ близка к кожной микробиоте с доминированием стафилококков. Выявлено, что при КС в КМ младенцев обнаружено 64–82% метициллинрезистентных штам мов Staphylococсus aureus (Domingues Bello M. et al., 2010). 
Нарушения состава КМ у детей, рожденных путем КС, не нормализуются до достижения ребенком 1 года жизни. Более того, у детей в возрасте 1 года, рожденных путем КС, сохраняется снижение соотношения анаэробных бактерий и факультативных бактерий, что может рассматриваться как слабое развитие анаэробной микрофлоры, неспособной подавить рост факультативных бактерий. У таких детей повышено содержание энтеробактерий, таких как Klebsiella, Enterobacter при сниженной колонизации E. coli. 
В кишечнике младенцев, рожденных путем КС, чаще присутствуют клостридии, включая C. Perfringensи C. difficile. Как показала одна из последних работ канадских ученых, изменения в составе КМ у детей, перенесших КС, сохраняются до 4 лет (Azad M. et al., 2013). Операция КС нарушает не только характер, но и разнообразие КМ у детей. Исследование КМ у новорожденных в возрасте 3 дней выявило отсутствие бифидобактерий в образцах стула, в то время как у детей, родившихся естественным путем, доминировали B. Longum и B. catenulatum, при этом количество штаммов бактерий было меньше у детей, родившихся с использованием КС. 
Уменьшение разнообразия КМ является сильным фактором риска развития атопии у детей. По данным E. Forno и соавт. (2008), уменьшение разнообразия КМ у младенцев в возрасте 1 мес являлось фактором развития у них атопии на протяжении 1-го года жизни. Авторы показали, что у детей с низким разнообразием КМ достоверно чаще развивались признаки атопии, чем у детей с более высоким индексом разнообразия КМ. 
Связь КС с развитием атопии у детей активно изучалась на протяжении последних 20 лет. Интересно отметить, что вне зависимости от характера родов у детей с атопией КМ выраженно отличалась от КМ у здоровых детей; так, у детей с атопией в возрасте 18 мес было увеличено количество кластеров клостридий (кластеры IV и IVa), в то время как у здоровых детей того же возраста количество Bacteroidetes было в 3 раза больше, чем у детей с атопией (Nylund L. и соавт., 2013). 
Таким образом, нарушения КМ и прежде всего – вызванные КС, являются фактором риска развития ряда заболеваний у детей. Это касается не только аллергических состояний, таких как атопический дерматит, пищевая аллергия, но и аутоиммунных процессов. Судя по некоторым данным, КС и сопутствующие ему нарушения КМ являются также фактором риска развития таких заболеваний, как сахарный диабет типа 1 (СД1) и целиакия. Несмотря на генетическую предрасположенность, в генезе этих заболеваний большую роль играет состояние КМ. 
Это подтверждается обнаружением различий КМ у детей с СД 1 и здоровых детей аналогичного возраста. Различия КМ у здоровых детей и детей с СД 1 обнаруживаются уже в раннем возрасте. У здоровых детей старше 1 года КМ становилась более стабильной и более здоровой, в то время как у детей, у которых впоследствии развился СД 1, разнообразие микрофлоры было снижено. Снижение разнообразия КМ влечет за собой угнетение процессов пищеварения, более низкий уровень поступления энергии. Важная особенность КМ у детей с аутоиммунным процессом – более высокое соотношение уровнейFirmicutes и Bacteroidetes, чем у детей контрольной группы, причем эти изменения наблюдались уже в первые 6 мес жизни (Giongo A. и соавт., 2011). 
Следует отметить, что, согласно данным, полученным из региональных комитетов здравоохранения, частота КС в РФ варьирует от 17 до 48%, составляя в среднем по России 24%. 
Характер вскармливания и кишечная микробиота 

Грудное вскармливание новорожденного во многом определяет характер микробной колонизации кишечника. У здоровых детей, находящихся на грудном вскармливании, доминирующей флорой кишечника являются бифидобактерии, и создается впечатление, что рост других бактерий подавляется (Weng M. и Walker W., 2012). У детей, получающих детские смеси, во многих случаях также преобладают бифидобактерии, однако их количество у детей, получающих грудное молоко, практически в 10 раз выше. Бифидобактерии составляют 80–95% микрофлоры ребенка, получающего материнское молоко до введения прикорма, и 20–25% микрофлоры взрослого человека. У детей в возрасте 1 мес уровень бифидобактерий прямо коррелирует с продукцией секреторного IgА; кроме того, у них снижен уровень провоспалительного интерлейкина-6. 
Первый глубокий сравнительный анализ влияния грудного молока и искусственной смеси на рост бифидобактерий провели C. Bullen и A. Willis еще в 1971 г. По их данным, грудное молоко, обладающее низкой буферной емкостью, благодаря низкому уровню фосфора и белка, позволяет быстро снизить рН кишечного содержимого и таким образом способствует росту бифидобактерий, подавляя рост микрофлоры, не способной размножаться в кислой среде. В молочной смеси обычно больше, чем в грудном молоке, белка и фосфора, она обладает высокой буферной емкостью, что снижает продукцию кислоты и оставляет стабильным рН кишечного содержимого. Кроме того, повышенный уровень белка благоприятен для роста бактерий-протеолитиков. 
За последние 10 лет опубликовано несколько работ, в которых показано влияние различных фракций белка на рост бифидобактерий. Особое внимание исследователей привлекает α-лактальбумин (αЛА), на долю которого приходится 25–35% общего белка грудного молока. В коровьем молоке, на основе которого изготавливаются детские молочные смеси, доля αЛА – только 2–5% общего содержания белка; αЛА обладает рядом физиологических свойств очень важных для детей раннего грудного возраста. 
Прежде всего в нем содержится много особенно важных для грудного ребенка аминокислот (триптофан – 4–5%, лизин – 11%, цистеин – 6%), причем гомологическое совпадение аминокислотного состава грудного и коровьего αЛА – 74%. αЛА обладает способностью связывать кальций и цинк и ускоряет их всасывание. При переваривании αЛА образуются пептиды, обладающие антибактериальными и иммуностимулирующими свойствами, которые влияют на процессы апоптоза и ускоряют пролиферацию клеток слизистой оболочки кишечника (Lonnerdal B. И Lien L., 2003). 
Согласно результатам ряда исследований, αЛА способствует росту бифидобактерий в кишечнике детей. По мнению исследователей, обогащение современных смесей αЛА может улучшить защитные свойства КМ. Исследование смеси со сниженным уровнем фосфора и обогащенной αЛА выявило повышение уровня бифидобактерий в стуле детей первых месяцев жизни (Булатова Е.М. и др., 2007). Довольно хорошо изучены также свойства олигосахаридов грудного молока, способствующих росту бифидобактерий. 
В последние годы активно изучаются бактерии грудного молока. Известно, что грудное молоко не является стерильным, а содержит бактерии, присутствующие в кишечнике матери. В последних работах, посвященных этому вопросу, отмечается, что в женском грудном молоке содержится приблизительно 700 разных видов бактерий; появилось даже понятие «микробиом грудного молока» (Cabrera-Rubio R. и соавт., 2012).
Таким образом, повышение риска развития «болезней цивилизации» во многом связано с современным образом жизни, приводящим к нарушению нормальной здоровой колонизации кишечника и формированию вследствие этого избыточного или неправильного иммунного ответа. Нарушения иммунного статуса младенца сохраняются на долгие годы и являются важной причиной нарушения здоровья взрослого человека. 
Пробиотики, обладая способностью улучшать состав КМ, могут способствовать формированию противовоспалительной защиты и толерогенной направленности иммунного ответа. Использование пробиотиков у младенцев при нарушенной КМ может снизить риск развития иммуноопосредованных заболеваний и хронических воспалительных процессов.

Рекомендуемая литература :Булатова Е.М., Нетребенко O.K., Губрусская Т.В. и др. Питание и формирование здоровой кишечной микрофлоры у детей первых месяцев жизни // Педиатрия. – 2007; 3: 84–89.
Azad M, Konya T, Maughan H, et al. Gut microbiota of healthy Canadian infants: profiles by mode of delivery and infant diet at 4 months. Can. Med. Ass. Journal. 2013; 2: 1503–1513.
Cabrera-Rubio R, Collado M, Laitinen K, et al. The human milk microbiom changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. AJCN. 2012; 96: 544–551.
Collado MC, Isolauri E, Laitinen K. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normalweight women. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 894–899.
Dimmitt R, Staley E, Chuang G, et al. Role of postnatal acquisition of the intestinal microbiora in the early development of immune function. JPGN. 2010; 51 (3): 262–273.

Ирина Лебедь
Коментарів немає
Категорії:
Если хочешь быть здоров
Відгуки
Поки немає жодного відгуку.
Написати відгук
Ваш відгук
Ім'я
Email

Цей сайт використовує Akismet для зменшення спаму. Дізнайтеся, як обробляються ваші дані коментарів.

Всі результати пошуку