Внутриклеточные энергетические нарушения у недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития и их коррекция
В последнее время в медицине изучается значение клеточного энергообмена в формировании различных патологических процессов.
Важнейшим
звеном этого процесса является митохондрия – органелла, имеющаяся в
цитоплазме всех клеток и выполняющая жизненно важные для каждой клетки
функции, в частности синтез АТФ. Митохондриальные нарушения – обширная
группа патологических состояний, определяющихся нарушениями структуры и
функций митохондрий и связанных с патологией митохондриального или
ядерного генома (первичная митохондриальная недостаточность).
Воздействие лекарственных препаратов, неблагоприятных факторов
окружающей среды, длительное течение заболевания могут вызывать
оксидативное повреждение митохондрий, приводя к их различным дисфункциям
(вторичная митохондриальная недостаточность) [1].
В литературе выделяются
следующие клинические, биохимические и морфологические признаки
нарушения митохондриальных функций: низкая толерантность к физическим
нагрузкам, быстрая утомляемость, слабость, мышечная гипотония,
гипотрофия, миопатический синдром, задержка умственного развития,
судороги, гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия, нарушение
сердечной проводимости, нарушения зрения и слуха, ацидоз, кетоз,
увеличение уровня молочной и пировиноградной кислот в крови натощак или
после нагрузки глюкозой, повышение соотношения лактат/пируват в
сыворотке крови, снижение уровня глюкозы в крови, снижение содержания
общего карнитина в крови, увеличение содержания в крови продуктов
перекисного окисления липидов, высокая экскреция органических кислот,
феномен «рваных красных мышечных волокон» в количестве более 5%,
гистохимические признаки недостаточности митохондриальных ферментов,
ультраструктурные признаки повреждения митохондрий, гистохимические
признаки нарушения внутримышечного распределения гликогена, липидов,
кальция.
Нарушения клеточной энергетики
приводят к полисистемным поражениям. В первую очередь страдают наиболее
энергозависимые органы и ткани: нервная мышечная системы, почки,
печень, эндокринные органы. Проявления патологических состояний этих
органов и систем могут быть выражены в различной степени: повышенная
утомляемость, сниженная толерантность к физической нагрузке, синдром
хронической усталости, мигрени, умеренное снижение мышечного тонуса,
миопатии, тяжелые энцефалопатии, нарушения сердечного ритма,
кардиомиопатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани (в частности –
туберозный склероз), диабет, рахит, проксимальная тубулопатия,
панцитопения, гипопаратиреоз. Применение аминогликозидов, стероидных
препаратов, высокие дозы ультрафиолетового и ионизирующего излучений,
факторы окружающей среды (нитрозамины), недостаточность микроэлементов
(селен) приводят к нарушениям митохондриальной активности. Во многих
случаях чувствительность митохондриальной ДНК к действию повреждающих
факторов окружающей среды в несколько раз выше по сравнению с
чувствительностью ядерного генома [2].
В России разработан
скрининг-метод выявления митохондриальных дисфункций по активности
митохондриальных ферментов в лимфоцитах крови, которые отражают
полисистемные изменения всего организма.
Проводится оценка активности
таких ферментов, как сукцинатдегидрогеназа (СДГ),
альфа-глицерофосфатдегидрогеназа (ГФДГ), глутаматдегидрогеназа (ГДГ),
размеры их гранул, оптическая плотность, уровень кластообразования [1,
2]. По изменениям этих показателей можно судить о той или иной степени
выраженности нарушения внутриклеточного энергообмена. Показатели
митохондриальной активности у здорових новорожденных, новорожденных с
гипоксическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) и
недоношенных детей ранее были описаны в работах В.М. Шищенко и соавт. в
1988 году [3], однако остается открытым вопрос об особенностях
митохондриальной активности в других группах новорожденных. Представляет
интерес изучение изменений энергетического внутриклеточного статуса в
неонатальный период, то есть в период активной адаптации всех систем
организма к внеутробной жизни. Кроме того, остаються неясными изменения
уровня клеточной энергетики у новорожденных с различными патологическими
состояниями, в том числе и у недоношенных детей c задержкой
внутриутробного развития, а также представляет интерес возможность
коррекции выявленных нарушений.
Изменение клеточного
энергообмена может быть связано с дефицитом L-карнитина, нарушениями на
различных этапах дыхательной цепи, патологией или дефіцитом ферментов
цикла Кребса.
Безусловно,
в схему энерготропной терапии должны входить препараты L-карнитина,
кофакторы цикла Кребса. В настоящее время в России в лечении
недоношенных детей для этой цели используются следующие препараты:
Элькар®30% – лекарственный препарат на основе L-карнитина, который
осуществляет транспорт жирных кислот в митохондрии, где они окисляются с
выделением энергии (АТФ). L-карнитин участвует в модуляции
внутриклеточного гомеостаза кофермента А в матриксе митохондрий,
дезинтоксикации избытка уксусной и ряда других органических кислот, а
также в процессе гликолиза, обмене кетоновых тел и холина.
Корилип-нео, в состав которого
входит кокарбоксилаза, катализирующая декарбоксилирование и
карбоксилирование альфа-кетокислот, и рибофлавин, являющийся кофактором
цикла Кребса.
Витамин В6, который выступает в роли фермента, участвующего в переносе аминоацидогруппы на альфа-кетоглутарат.
Под
термином «задержка внутриутробного развития» (ЗВУР) понимают
хроническое расстройство питания плода, проявляющееся снижением
антропометрических показателей по сравнению с долженствующими для
данного гестационного возраста ребенка.
Все эти состояния приводят к
високому риску развития нарушений нервно-психического состояния,
задержке интеллектуального развития [4].
Очень
часто неонатологи сталкиваются с проблемой формирования тяжелой
постнатальной белково-энергетической недостаточности у данной группы
недоношенных детей. К сожалению, применение принципов «догоняющего
роста» зачастую не дает ожидаемых результатов у недоношенных детей со
ЗВУР. Вероятно, это связано с развитием 2-й и 3-й стадии хронической
стрессорной реакции и истощением адаптационных механизмов, согласно
теоріям Селье. Кроме того, ряд исследователей доказывают, что повышенное
потребление белка в период новорожденности, в том числе и у детей с
низкой и экстремально низкой массой тела, приводят к повышению риска
развития гипертонической болезни, сахарного диабета 2-го типа,
метаболического синдрома в старшем возрасте [5, 6]. Поэтому актуальным
является вопрос об особенностях энергетического обмена в этой группе
новорожденных недоношенных детей и возможностях его коррекции.
На базе ГБ № 8 г. Москвы под
нашим наблюдением находилось 43 недоношенных ребенка различного
гестационного возраста. У курируемых детей диагностировались синдром
дыхательных расстройств первого типа, внутриутробная пневмония,
аспирационный синдром, гемолитическая болезнь, некротизирующий
энтероколит, ЗВУР, гипоксические и метаболические поражения ЦНС,
нейроинфекции, сепсис. У 28% детей масса при рождении составляла 2–2,5
кг, у 37% детей – 1,5–2 кг, у 16% – 1–1,5 кг, с экстремально низкой
массой тела наблюдалось 19% детей.
У 47% из наблюдаемых детей
ЗВУР не диагностирована. 1-я степень ЗВУР отмечалась у 9% детей, 2-я
степень – у 14% и 3-я степень – у 30% новорожденных. Кроме рутинных
методов обследования и антропометрических измерений, мы наблюдали
изменение активности митохондриальных ферментов с рождения до 28-го дня
жизни (уровень активности митохондриальных ферментов определялся
еженедельно), а также динамику массо-ростовых показателей в те же
периоды развития.
Показатели активности СДГ в
наблюдаемой группе детей сравнивались с нормами активности СДГ у
доношенных детей, которая составляет 12,07±0,86 у. е. Наименьшая
активность СДГ при рождении (8,8 у. е) наблюдалась у детей, родившихся
на сроке 32–36 недель гестации, самая высокая активность СДГ (10,8 у.
е.) – у детей, родившихся с 29-й по 32-ю неделю гестации.
У детей без ЗВУР независимо от
гестационного возраста при рождении наблюдалась положительная динамика
как весовой кривой, так и нарастания активности СДГ, а к 21-му дню жизни
показатели активности клеточных ферментов достигали первоначальных
значений.
Однако у недоношенных детей со
ЗВУР 2–3-й степеней на 21-е и 28-е сутки жизни не происходило
нормализации активности митохондриальной СДГ. Также у этой категории
новорожденных не восстанавливалась первоначальная масса тела (рис. 1).
В связи с этим 15 из 22
недоношенных детей со ЗВУР в течение 3 недель начиння с месячного
возраста проводилась коррекция выявленных нарушений энергообмена
препаратом Элькар®из расчета 100 мг/кг в сутки.
Также в терапии использовались
кофакторы цикла Кребса (корилип-нео, пиридоксина хлорид,
альфа-токоферола ацетат), что приводило к лучшей прибавке массы тела по
сравнению с детьми, не получавшими энерготропную терапию.
К 51-му дню жизни у детей со
ЗВУР, не получавших лечения, не наблюдалось нормализации прибавки массы
тела и активности митохондриальной СДГ, а у детей, получавших
энерготропные препараты, отмечалась хорошая положительная динамика массы
тела (рис. 2).
Таким образом, у недоношенных
детей со ЗВУР к концу первого месяца не происходит восстановления
активности СДГ и достижения долженствующей массы тела, что подтверждает
целесообразность проведения терапевтических мероприятий, направленных на
коррекцию карнитиновой недостаточности и восстановление внутриклеточных
энергетических процессов.
Применение энерготропных
препаратов у недоношенных детей, возможно, приведет не только к
нормализации массо-ростовой прибавки, но и коррекции темпов
психо-моторного развития, повышению толерантности к физической нагрузке,
предотвращению формирования метаболического синдрома.
Список литературы: 1.
Сухоруков В.С. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность
митохондриальной патологии у детей / Автореф. дисс. докт. мед. наук. М.,
1998, 35 с.
2. Николаева Е.А., Семячкина
С.В., Васильев С.Ц. Основные способы медикаментозного лечения детей с
митохондриальными заболеваниями / Руководство по фармакотерапии в
педиатрии и детской хирургии, т. 2, «Клиническая генетика» под общей
редакцией А.Д. Царегородцева, В.А. Таболина. М.: Медпрактика-М., 2002,
с. 32–44.
3. Шищенко В.М.
Клинико-цитохимические основы прогнозирования здоровья, роста и развития
новорожденных детей /Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 1988, 43
с.
4. Fewtrell M.S., Cole T.J.,
Bishop N.J., Lucas A. Neonatal factors predicting childhood height in
preterm infants: evidence for a persisting effect of early metabolic
bone disease, J. Pediatr., 2000; 137: 668–673.
5. Nobili V., Alisi A., Panera
N., Agostoni C. Low birth weight and catch-up-growth associated with
metabolic syndrome: a ten year systematic review. Pediatr. Endocrinol.
Rev., 2008 Dec; 6 (2): 241–7.
6. Dulloo A.G. Regulation of
fat storage via suppressed thermogenesis: a thrifty phenotype that
predisposes individuals with catch-up growth to insulin resistance and
obesity
Автор: Овчинников Сергей