Внутриклеточные энергетические нарушения у недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития и их коррекция

В последнее время в медицине изучается значение клеточного энергообмена в формировании различных патологических процессов. 

Важнейшим звеном этого процесса является митохондрия – органелла, имеющаяся в цитоплазме всех клеток и выполняющая жизненно важные для каждой клетки функции, в частности синтез АТФ. Митохондриальные нарушения – обширная группа патологических состояний, определяющихся нарушениями структуры и функций митохондрий и связанных с патологией митохондриального или ядерного генома (первичная митохондриальная недостаточность). Воздействие лекарственных препаратов, неблагоприятных факторов окружающей среды, длительное течение заболевания могут вызывать оксидативное повреждение митохондрий, приводя к их различным дисфункциям (вторичная митохондриальная недостаточность) [1]. 
В литературе выделяются следующие клинические, биохимические и морфологические признаки нарушения митохондриальных функций: низкая толерантность к физическим нагрузкам, быстрая утомляемость, слабость, мышечная гипотония, гипотрофия, миопатический синдром, задержка умственного развития, судороги, гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия, нарушение сердечной проводимости, нарушения зрения и слуха, ацидоз, кетоз, увеличение уровня молочной и пировиноградной кислот в крови натощак или после нагрузки глюкозой, повышение соотношения лактат/пируват в сыворотке крови, снижение уровня глюкозы в крови, снижение содержания общего карнитина в крови, увеличение содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов, высокая экскреция органических кислот, феномен «рваных красных мышечных волокон» в количестве более 5%, гистохимические признаки недостаточности митохондриальных ферментов, ультраструктурные признаки повреждения митохондрий, гистохимические признаки нарушения внутримышечного распределения гликогена, липидов, кальция. 
Нарушения клеточной энергетики приводят к полисистемным поражениям. В первую очередь страдают наиболее энергозависимые органы и ткани: нервная мышечная системы, почки, печень, эндокринные органы. Проявления патологических состояний этих органов и систем могут быть выражены в различной степени: повышенная утомляемость, сниженная толерантность к физической нагрузке, синдром хронической усталости, мигрени, умеренное снижение мышечного тонуса, миопатии, тяжелые энцефалопатии, нарушения сердечного ритма, кардиомиопатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани (в частности – туберозный склероз), диабет, рахит, проксимальная тубулопатия, панцитопения, гипопаратиреоз. Применение аминогликозидов, стероидных препаратов, высокие дозы ультрафиолетового и ионизирующего излучений, факторы окружающей среды (нитрозамины), недостаточность микроэлементов (селен) приводят к нарушениям митохондриальной активности. Во многих случаях чувствительность митохондриальной ДНК к действию повреждающих факторов окружающей среды в несколько раз выше по сравнению с чувствительностью ядерного генома [2]. 
В России разработан скрининг-метод выявления митохондриальных дисфункций по активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах крови, которые отражают полисистемные изменения всего организма.
Проводится оценка активности таких ферментов, как сукцинатдегидрогеназа (СДГ), альфа-глицерофосфатдегидрогеназа (ГФДГ), глутаматдегидрогеназа (ГДГ), размеры их гранул, оптическая плотность, уровень кластообразования [1, 2]. По изменениям этих показателей можно судить о той или иной степени выраженности нарушения внутриклеточного энергообмена. Показатели митохондриальной активности у здорових новорожденных, новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) и недоношенных детей ранее были описаны в работах В.М. Шищенко и соавт. в 1988 году [3], однако остается открытым вопрос об особенностях митохондриальной активности в других группах новорожденных. Представляет интерес изучение изменений энергетического внутриклеточного статуса в неонатальный период, то есть в период активной адаптации всех систем организма к внеутробной жизни. Кроме того, остаються неясными изменения уровня клеточной энергетики у новорожденных с различными патологическими состояниями, в том числе и у недоношенных детей c задержкой внутриутробного развития, а также представляет интерес возможность коррекции выявленных нарушений. 
Изменение клеточного энергообмена может быть связано с дефицитом L-карнитина, нарушениями на различных этапах дыхательной цепи, патологией или дефіцитом ферментов цикла Кребса. 
Безусловно, в схему энерготропной терапии должны входить препараты L-карнитина, кофакторы цикла Кребса. В настоящее время в России в лечении недоношенных детей для этой цели используются следующие препараты: Элькар®30% – лекарственный препарат на основе L-карнитина, который осуществляет транспорт жирных кислот в митохондрии, где они окисляются с выделением энергии (АТФ). L-карнитин участвует в модуляции внутриклеточного гомеостаза кофермента А в матриксе митохондрий, дезинтоксикации избытка уксусной и ряда других органических кислот, а также в процессе гликолиза, обмене кетоновых тел и холина.
Корилип-нео, в состав которого входит кокарбоксилаза, катализирующая декарбоксилирование и карбоксилирование альфа-кетокислот, и рибофлавин, являющийся кофактором цикла Кребса.
Витамин В6, который выступает в роли фермента, участвующего в переносе аминоацидогруппы на альфа-кетоглутарат. 

Под термином «задержка внутриутробного развития» (ЗВУР) понимают хроническое расстройство питания плода, проявляющееся снижением антропометрических показателей по сравнению с долженствующими для данного гестационного возраста ребенка. 
Все эти состояния приводят к високому риску развития нарушений нервно-психического состояния, задержке интеллектуального развития [4]. 
Очень часто неонатологи сталкиваются с проблемой формирования тяжелой постнатальной белково-энергетической недостаточности у данной группы недоношенных детей. К сожалению, применение принципов «догоняющего роста» зачастую не дает ожидаемых результатов у недоношенных детей со ЗВУР. Вероятно, это связано с развитием 2-й и 3-й стадии хронической стрессорной реакции и истощением адаптационных механизмов, согласно теоріям Селье. Кроме того, ряд исследователей доказывают, что повышенное потребление белка в период новорожденности, в том числе и у детей с низкой и экстремально низкой массой тела, приводят к повышению риска развития гипертонической болезни, сахарного диабета 2-го типа, метаболического синдрома в старшем возрасте [5, 6]. Поэтому актуальным является вопрос об особенностях энергетического обмена в этой группе новорожденных недоношенных детей и возможностях его коррекции. 
На базе ГБ № 8 г. Москвы под нашим наблюдением находилось 43 недоношенных ребенка различного гестационного возраста. У курируемых детей диагностировались синдром дыхательных расстройств первого типа, внутриутробная пневмония, аспирационный синдром, гемолитическая болезнь, некротизирующий энтероколит, ЗВУР, гипоксические и метаболические поражения ЦНС, нейроинфекции, сепсис. У 28% детей масса при рождении составляла 2–2,5 кг, у 37% детей – 1,5–2 кг, у 16% – 1–1,5 кг, с экстремально низкой массой тела наблюдалось 19% детей. 
У 47% из наблюдаемых детей ЗВУР не диагностирована. 1-я степень ЗВУР отмечалась у 9% детей, 2-я степень – у 14% и 3-я степень – у 30% новорожденных. Кроме рутинных методов обследования и антропометрических измерений, мы наблюдали изменение активности митохондриальных ферментов с рождения до 28-го дня жизни (уровень активности митохондриальных ферментов определялся еженедельно), а также динамику массо-ростовых показателей в те же периоды развития.
Показатели активности СДГ в наблюдаемой группе детей сравнивались с нормами активности СДГ у доношенных детей, которая составляет 12,07±0,86 у. е. Наименьшая активность СДГ при рождении (8,8 у. е) наблюдалась у детей, родившихся на сроке 32–36 недель гестации, самая высокая активность СДГ (10,8 у. е.) – у детей, родившихся с 29-й по 32-ю неделю гестации. 
У детей без ЗВУР независимо от гестационного возраста при рождении наблюдалась положительная динамика как весовой кривой, так и нарастания активности СДГ, а к 21-му дню жизни показатели активности клеточных ферментов достигали первоначальных значений. 
Однако у недоношенных детей со ЗВУР 2–3-й степеней на 21-е и 28-е сутки жизни не происходило нормализации активности митохондриальной СДГ. Также у этой категории новорожденных не восстанавливалась первоначальная масса тела (рис. 1).

В связи с этим 15 из 22 недоношенных детей со ЗВУР в течение 3 недель начиння с месячного возраста проводилась коррекция выявленных нарушений энергообмена препаратом Элькар®из расчета 100 мг/кг в сутки.
Также в терапии использовались кофакторы цикла Кребса (корилип-нео, пиридоксина хлорид, альфа-токоферола ацетат), что приводило к лучшей прибавке массы тела по сравнению с детьми, не получавшими энерготропную терапию. 
К 51-му дню жизни у детей со ЗВУР, не получавших лечения, не наблюдалось нормализации прибавки массы тела и активности митохондриальной СДГ, а у детей, получавших энерготропные препараты, отмечалась хорошая положительная динамика массы тела (рис. 2). 
Таким образом, у недоношенных детей со ЗВУР к концу первого месяца не происходит восстановления активности СДГ и достижения долженствующей массы тела, что подтверждает целесообразность проведения терапевтических мероприятий, направленных на коррекцию карнитиновой недостаточности и восстановление внутриклеточных энергетических процессов. 
Применение энерготропных препаратов у недоношенных детей, возможно, приведет не только к нормализации массо-ростовой прибавки, но и коррекции темпов психо-моторного развития, повышению толерантности к физической нагрузке, предотвращению формирования метаболического синдрома.

Список литературы: 1. Сухоруков В.С. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность митохондриальной патологии у детей / Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1998, 35 с.
2. Николаева Е.А., Семячкина С.В., Васильев С.Ц. Основные способы медикаментозного лечения детей с митохондриальными заболеваниями / Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии, т. 2, «Клиническая генетика» под общей редакцией А.Д. Царегородцева, В.А. Таболина. М.: Медпрактика-М., 2002, с. 32–44.
3. Шищенко В.М. Клинико-цитохимические основы прогнозирования здоровья, роста и развития новорожденных детей /Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 1988, 43 с.
4. Fewtrell M.S., Cole T.J., Bishop N.J., Lucas A. Neonatal factors predicting childhood height in preterm infants: evidence for a persisting effect of early metabolic bone disease, J. Pediatr., 2000; 137: 668–673.
5. Nobili V., Alisi A., Panera N., Agostoni C. Low birth weight and catch-up-growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic review. Pediatr. Endocrinol. Rev., 2008 Dec; 6 (2): 241–7.
6. Dulloo A.G. Regulation of fat storage via suppressed thermogenesis: a thrifty phenotype that predisposes individuals with catch-up growth to insulin resistance and obesity

Автор: Овчинников Сергей

Ирина Лебедь
Коментарів немає
Категорії:
Если хочешь быть здоров
Відгуки
Поки немає жодного відгуку.
Написати відгук
Ваш відгук
Ім'я
Email

Цей сайт використовує Akismet для зменшення спаму. Дізнайтеся, як обробляються ваші дані коментарів.

Всі результати пошуку